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总胆固醇测定试剂盒产品注册技术指导原则 (征求意见稿)

总胆固醇测定试剂盒产品注册技术指导原则 (征求意见稿)


本指导原则旨在指导注册申请人对总胆固醇(Total cholesterol,TC)测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对总胆固醇测定试剂盒的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

总胆固醇测定试剂盒主要是指利用胆固醇氧化酶法对人血清、血浆等样本中总胆固醇含量进行体外定量测定的试剂,临床上主要用于高胆固醇血症的辅助诊断。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》(食药监械管〔2013〕242号),总胆固醇测定试剂属于酯类检测试剂,管理类别为Ⅱ类,分类代号为6840。本指导原则适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性说明、产品主要研究结果的总结和评价以及同类产品上市情况等内容,应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求。

1.产品预期用途

总胆固醇是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和,分为酯化型胆固醇(又称胆固醇酯,CE)和游离型胆固醇(FC),其中CE占60%~70%,FC占30%~40%,健康个体之间两种类型的比例保持稳定。胆固醇是合成肾上腺皮质激素、性激素、胆汁酸以及维生素D等生理活性物质的重要原料,也是构成细胞膜的主要成分,其浓度可作为脂代谢的指标。

临床胆固醇测定主要用于心血管病的危险分析,高TC血症是冠心病的主要危险因素之一。病理状态下,高TC有原发与继发两类,原发的如家族性高胆固醇血症(低密度脂蛋白受体缺陷)、家族性apoB缺陷症、多源性高TC、混合性高脂蛋白血症。继发的多见于肾病综合征、甲状腺功能减退、糖尿病、妊娠等。低TC血症也有原发性的与继发的。前者如家族性的无或低β脂蛋白血症;后者如甲亢、营养不良、慢性消耗性疾病等。

目前,检测TC的方法有很多,主要包括化学法、酶法、色谱法、同位素稀释质谱法等,通常前两项用作常规方法,后两者用作参考测定。常规方法中,酶法以快速、自动化程度高等特点成为应用最广泛的测定方法。酶法主要包括胆固醇氧化酶法和胆固醇脱氢酶法,其中胆固醇氧化酶法是目前应用最广泛的常规测定方法,因此本指导原则仅针对胆固醇氧化酶法的相关内容进行阐述。

2.产品描述

应阐述产品所采用的技术原理、主要原材料的来源及制备方法、主要生产工艺过程,质控品、校准品的制备方法及定值(溯源)情况。

3.有关生物安全性方面的说明

如试剂盒中主要原材料由各种动物、病原体、人源组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成,为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全,研究者应提供上述原材料有关生物安全性的说明或证明文件。

4.有关产品主要研究结果的总结和评价。

5.其他

包括同类产品在国内外批准上市的情况,相关产品所采用的技术方法及临床应用情况,申请注册产品与国内外同类产品的异同等。

(二)主要原材料的研究资料(如需提供)

包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备及其质量标准的研究资料;质控品应提供详细的定值试验资料,校准品应提供详细的溯源性文件。

(三)主要生产工艺和反应体系的研究资料(如需提供)

1.主要生产工艺介绍,可以图表方式表示;

2.确定反应所需物质用量(试剂、样本等)的研究资料;

3.确定反应最适条件的研究资料;

(四)分析性能评估资料

申请人应当提交三批产品的分析性能研究资料,对于每项分析性能的评价应包括具体研究目的、实验设计、研究方法、可接受标准、实验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中体现,包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号、临床样本来源等。

对于TC定量测定试剂,分析性能应包括试剂空白吸光度、线性范围、准确度、分析灵敏度、精密度、分析特异性、其他影响检测的因素等。

1.试剂空白吸光度

在500nm~550nm波长下,用指定空白样品加入工作试剂作为样品测试吸光度值,重复两次,均值即为空白吸光度。双试剂型试剂盒应不大于0.080,单试剂型试剂盒应不大于0.100。

2.线性范围

建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似,理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人血清,制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时,需在预期测定范围内选择7—11个浓度水平。例如,将预期测定范围加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平,然后依据实验结果逐渐减少数据点(最终不得少于7个水平)直至表现出线性关系,可发现最宽的线性范围。验证线性范围时可选择5—7个浓度水平。

3.准确度

建议用国家/国际标准物质作为样本进行测试,重复测定3次,计算每次测得值与标示值的相对偏差。

4.分析灵敏度

试剂盒测试给定浓度的被测物时,吸光度差值(ΔA)应符合申请人给定的范围。

5.批内精密度

重复测试不同浓度的质控品或样本10次,所得结果的变异系数(CV)应不大于4.0%。

6.批间差

选取3个不同批次的试剂盒,测试不同浓度的质控品或样本,每个批号测定3次,试剂盒批间相对极差(R)应不大于6.0%。

7.分析特异性

应明确已知干扰因素对测定结果的影响:对胆红素、甘油三酯、血红蛋白等干扰物质分别进行验证。说明样本的制备方法及实验的评价标准,确定干扰物质的接受标准。

8.校准品溯源及质控品定值(如适用)

校准品应提供详细的量值溯源资料,包括赋值试验资料和溯源性文件等;质控品应提供详细的定值资料。应参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求,提供企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品赋值及不确定度计算记录,提供质控品定值及其靶值范围确定的记录。

(五)参考区间确定资料

应明确研究采用的样本来源、健康个体定义、详细的试验资料、统计方法等,参考区间可参考文献资料,但应当对至少120例的健康个体进行验证。研究结论应与产品说明书【参考区间】的相应描述保持一致。

(六)稳定性研究资料

1.稳定性研究资料主要涉及两部分内容,申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。

2.试剂的稳定性包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶稳定性等,申请人应至少提供3个生产批次的实时稳定性、开瓶稳定性和运输稳定性研究资料,包括研究目的、评价标准、研究方法和研究结论等。

3.适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和/或冷冻条件下的有效期验证,在合理温度范围内选择温度点,间隔一定时间段对储存样本进行性能的分析验证,从而确认样本的效期稳定性。也可提供相关文献资料以证明适用样本的稳定性。适用冷冻保存的样本应对冻融次数进行评价。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应分别在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

(七)临床评价资料

无需进行临床试验的体外诊断试剂,申请人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。

对于通过临床试验方式进行临床评价时,临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)的要求,同时研究资料的形式应符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)临床研究资料有关的规定。下面仅对临床实验中的基本问题进行阐述。

1.研究方法

已有同类产品上市,按照法规要求选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为参比试剂,采用拟申报产品(以下称待评试剂)与之进行比对试验研究,证明本产品与已上市产品等效。

2.临床试验机构的选择

应选择至少两家经国家食品药品监督管理总局备案的临床试验机构,临床试验机构实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节(试剂、质控及操作程序等),熟悉评价方案。在整个实验中,待评试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下,最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.伦理要求

临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意,如该临床试验对受试者几乎没有风险,可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。

4.临床试验方案

临床试验实施前,研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学合理的临床研究方案。建议临床前开展预试验工作,最大限度地控制试验误差。各临床试验机构的方案设置应保持一致,且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施,不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成,申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外,不得随意干涉实验进程,尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准,任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的参比试剂应保持一致,以便进行合理的统计学分析。

5.研究对象选择

临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时,应考虑到不同人群的差异,尽量覆盖各类适用人群。总体样本数不少于200例,异常值样本数不少于30%。样本中待测物浓度应尽量覆盖待评试剂线性范围,且尽可能均匀分布。

应明确样本存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本,血浆应明确抗凝剂的要求。实验中,尽可能使用新鲜样本,避免贮存。如无法避免使用贮存样本时,注明贮存条件及时间,在数据分析时应考虑其影响。

如果声称待评试剂同时适用于血清或血浆样本类型,可完成一个样本类型(血清或血浆)不少于200例的临床研究,同时可选择两家机构开展至少100例血清或血浆同源性样本的研究,异常值样本不少于30例进行临床研究,其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。也可以分别对同时适用的多个样本类型按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)中试验样本量一般要求规定的至少200例进行试验,异常值样本数不少于30%。

涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项,临床试验采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行比对试验,在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验,总样本数不少于100例,异常值样本数不少于30%。参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项,应根据产品具体变更情况,酌情增加临床试验总样本数。

6.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比实验的等效性研究,最常用是对待评试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析,应重点观察相关系数(r值)或判定系数(R2)、回归拟合方程(斜率和y轴截距)等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况,建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床方案中应明确统计检验假设,即评价待评试剂与参比试剂是否等效的标准。

7.临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。在临床总结报告中通常应对以下内容进行详述。

7.1临床试验总体设计及方案描述

7.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。

7.1.2纳入/排除标准、不同人群的预期选择例数及标准。

7.1.3样本类型,样本的收集、处理及保存等。

7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

7.2具体的临床试验情况

7.2.1待评试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。

7.2.2对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合。

7.2.3质量控制,试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况,对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估。

7.2.4具体试验过程,样本检测、数据收集、样本长期保存等。

7.3统计学分析

7.3.1数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

7.3.2定量值相关性和一致性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性,以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程,其中:y是待评试剂结果,x是参比试剂结果,b是方程斜率,a是y轴截距,R2是判定系数(通常要求R2≥0.95)。

7.4讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床研究有无特别说明,最后得出临床试验结论。

(八)拟定产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下,根据产品前期研究的结果,依据国家标准、行业标准及有关文献,按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)的有关要求,拟定产品技术要求,内容主要包含产品性能指标和检验方法。

下面就产品技术要求中涉及的产品适用的相关标准和主要性能指标等相关内容作简要叙述。

1.产品适用的相关标准:

 

表1 相关产品标准

 

2.主要性能指标:

2.1外观

符合申请人规定的外观要求。

2.2装量

液体试剂的装量应不少于标示量。

2.3试剂空白吸光度

在500nm~550nm波长下,测定指定空白样品的吸光度值,重复两次,均值即为空白吸光度。双试剂型试剂盒应不大于0.080,单试剂型试剂盒应不大于0.100。

2.4线性范围

线性范围应至少包含2~10mmol/L。

2.4.1相关系数(r)

线性相关系数r应不小于0.990。

2.4.2线性偏差

线性偏差应不超过申请人给定值。线性偏差可分段描述或连续描述,若分段描述,应注意分段点的确定。

2.5准确度

试剂盒测试可用于评价常规方法的国家/国际标准物质3次,测试结果记为(Xi),按公式(1)分别计算相对偏差B,如果3次结果都不超过±10%,即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合,即判为不合格。如果有1次结果不符合,则应重新连续测试20次,并分别按照公式(1)计算相对偏差,如果大于等于19次测试的结果都不超过±10%,即判为合格。

B%=(Xi-T)/T×100%………………………………(1)

式中:Xi为测试值;

T为国家/国际标准物质标示值。

2.6分析灵敏度

试剂盒测试给定浓度的被测物时,吸光度差值(ΔA)应符合申请人规定的范围。

2.7精密度

2.7.1批内精密度

重复测试不同浓度的质控品或样本10次,所得结果的变异系数(CV)应不大于4.0%。

2.7.2批间差

选取3个不同批次的试剂盒,测试不同浓度的质控品或样本,每个批号测定3次,试剂盒批间相对极差(R)应不大于6.0%。

2.8稳定性

2.8.1效期末稳定性

试剂盒在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验,产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

2.8.2加速稳定性

根据试剂盒的有效期,将试剂盒放置于37℃条件下,一定时间(通常是3d~7d)后进行检验,产品性能应符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

2.9校准品和质控品(如适用)

应包含外观、装量(如适用)、准确度、均一性、稳定性。

2.9.1 外观

符合申请人规定的外观要求。

2.9.2装量

液体校准品和质控品的装量应不少于标示量。

2.9.3准确度

2.9.3.1校准品准确度

用国家/国际标准物质或具有计量溯源性的企业工作校准品作校准曲线后测定校准品,测得的均值与标示值比较,相对偏差应在±10.0%范围内。

2.9.3.2 质控品准确度

测定定值质控品,测试结果应在申请人声称的范围内。

2.9.4均一性

通常取同批号的校准品或质控品10瓶,每瓶测试1次,按公式(2)和公式(3)计算测试结果的平均值()和标准差S1;另用上述校准品或质控品中的1瓶连续测10次,计算测试结果的平均值()和标准差S2;再按公式(4)和公式(5)计算S瓶间和CV瓶间 ,其结果应符合申请人的规定。

如最小装量不够完成瓶间差检测的可只进行批内精密度检测。

当S1<S2时,令CV瓶间=0

式中:

----平均值;

S----标准差;

n----测量次数;

xi----指定参数第i 次测量值。

2.10稳定性

校准品、质控品在规定的保存条件下保存至有效期末进行检验,性能应符合准确度和均一性的要求。

(九)产品注册检验报告

具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。总胆固醇项目目前有国家/国际标准物质,建议使用国家/国际标准物质进行注册检验。

(十)产品说明书

说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果的解释以及注意事项等重要信息,是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据,因此,产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。

结合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)的要求,下面对总胆固醇测定试剂盒说明书的重点内容进行详细说明。

1.【产品名称】

试剂盒名称由三部分组成:被测物质的名称、用途、方法或原理。例如:总胆固醇测定试剂盒(CHOD-PAP法)。

2.【包装规格】

(1)包装规格应明确单、双或其他多试剂类型。

(2)包装规格应注明可测试的样本数或装量,如xx测试/盒、xxmL。

(3)如不同包装规格有与之特定对应的机型,则应同时明确适用机型。

(4)如有货号,可增加货号信息。

3.【预期用途】

应至少包括以下内容:

(1)说明试剂盒用于体外定量测定人血清、血浆等样本中总胆固醇的含量。

(2)明确与总胆固醇测定相关的临床适应症背景情况。

4.【检验原理】

标本中的胆固醇酯被胆固醇酯酶(CHER)水解为游离胆固醇,和标本中存在的游离胆固醇一起被胆固醇氧化酶(CHOD)氧化为胆甾烯酮和过氧化氢,后者再经过氧化物酶(POD)催化使4-氨基安替比林和酚发生氧化缩合反应,生成红色醌亚胺(称Trinder反应,或称PAP反应)。标本中的胆固醇含量和生成的醌亚胺呈正比,500nm左右波长检测醌亚胺的吸光度,对照校准物即可计算出标本中的总胆固醇含量。其反应式如下:

5.【主要组成成分】

应明确以下内容:

(1)说明试剂盒包含组分的名称、比例或浓度;对于多组分试剂盒,应明确“不同批次试剂请勿混合使用”。

(2)试剂盒如含有校准品或质控品,除明确组成成分及生物学来源外,还应明确校准品溯源性,溯源性应写明溯源的最高级别,包括标准物质编号,质控品应明确靶值范围。

6.【储存条件及有效期】

说明试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性(如适用)、复溶稳定性(如适用)等,标明具体的储存条件、生产日期、使用期限或者失效日期。

注:储存条件不应有模糊表述,如“室温”、“常温”。

7.【适用仪器】

应明确可适用的具体品牌、型号的仪器。

8.【样本要求】

重点明确以下内容:样本类型、处理、保存期限及保存条件等。血浆样本,应明确抗凝剂,但不应从经氟化物、柠檬酸盐或草酸盐处理的样本中测得。如果测试声称使用EDTA血浆,应明确血浆值与血清值之间是否存在差异,通常EDTA抗凝血浆中总胆固醇水平比血清中约低3%,肝素抗凝不影响血浆中的水平。血中抗坏血酸与甲基多巴浓度高于治疗水平时,会导致结果偏低。冷藏样本检测前是否须恢复室温,冷冻样本应明确冻融次数。

对已知干扰物进行说明并明确不产生干扰的最高浓度,如:胆红素、血红蛋白、甘油三酯。

9.【检验方法】

详细说明试验操作的各个步骤,包括:

(1)试剂配制方法、注意事项。

(2)试验条件:测定方法(反应类型)、反应方向、温度、测定主/副波长、样本用量、试剂用量、空白/测定读数时间,报告单位,小数点位数,校准类型,以及试验过程中的注意事项。

(3)校准:说明使用的校准品,校准频率、注意事项。

(4)质量控制:说明使用的质控品来源、质控的间隔,质控品测定值的限制范围。

(5)检验结果的计算:应明确检验结果的计算方法。

10.【参考区间】

应注明样本类型的参考区间,并简要说明其确定方法。建议注明“由于地理、人种、性别和年龄等差异,建议各实验室建立自己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】

说明可能对检验结果产生影响的因素,在何种情况下需要进行确认试验,如检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况,应分析查找原因并重新确认等。

12.【检验方法的局限性】

说明该检验方法的局限性,如本试剂盒的检测结果仅供临床参考,不能作为临床确诊依据,对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑等。

13.【产品性能指标】

通常包括以下内容:

(1)试剂外观;

(2)空白吸光度;

(3)线性范围;

(4)准确度;

(5)分析灵敏度;

(6)精密度(批内精密度和批间差);

(7)校准品、质控品性能(如适用)。

14.【注意事项】

通常包括以下内容:

(1)采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释。

(2)有关人源组分(如有)的警告,如:试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分,虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测,但截至目前,没有任何一项检测可以确保绝对安全,故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

(3)对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。

15.【标识的解释】

如有图形或符号,解释其代表的意义。

16.【参考文献】

应当注明在编制说明书时所引用的参考文献。

17.【基本信息】

17.1境内体外诊断试剂

17.1.1注册人与生产企业为同一企业的,按以下格式标注基本信息:

注册人/生产企业名称,住所,联系方式,售后服务单位名称,联系方式,生产地址,生产许可证编号

17.1.2委托生产的按照以下格式标注基本信息:

注册人名称,住所,联系方式,售后服务单位名称,联系方式,受托企业的名称,住所,生产地址,生产许可证编号

17.2进口体外诊断试剂

按照以下格式标注基本信息:

注册人/生产企业名称,住所,生产地址,联系方式,售后服务单位名称,联系方式,代理人的名称,住所,联系方式

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

应当写明医疗器械注册证编号。

19.【说明书核准日期及修改日期】

应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请,还应该同时注明说明书的修改日期。

 

三、审查关注点

(一)技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求;技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。

(二)产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求,相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)中对说明书的要求。

(三)分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定;是否满足本指导原则中各指标验证的要求。

(四)参考区间确定使用的方法是否合理,数据统计是否符合统计学的相关要求,结论是否和说明书声称一致。

(五)试剂盒的稳定性研究方法是否合理,稳定性结论是否和说明书声称一致。

(六)临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预期用途,样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的规定。

四、参考文献

(一)中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会,中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版),《中国循环杂志》2016年10月第31卷第10期。

(二)全国临床检验操作规程(第4版),人民卫生出版社。

(三)Guidance for 510(k)s on Cholesterol Tests for Clinical Laboratory, Physicians' Office Laboratory and Home Use.July 13, 1995。


 

总胆固醇测定试剂盒产品

注册技术指导原则(征求意见稿)编制说明

一、     指导原则起草目的和背景

(一)目的、背景

编制本指导原则旨在指导和规范注册申请人对总胆固醇(Total cholesterol,TC)测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写工作,同时帮助审查人员理解和掌握该类产品反应原理、主要组成成分、性能指标、预期用途等内容,把握技术审评工作基本要求和尺度,对产品安全性、有效性作出系统评价。由于总胆固醇测定试剂盒产品仍在不断发展,审查人员仍需从风险分析的角度认真确定申报产品的预期用途与风险管理是否相当;由于我国医疗器械法规框架仍在构建中,审查人员仍需密切关注相关法规、标准及最新进展,关注审评产品反应原理、组成成分、预期用途等方面的个性特征,以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

二、指导原则编写依据

(一)《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

(二)《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

(三)《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)

(四)《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号)

(五)《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号)

(六)《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)

(七)国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

(八)GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性

(九)GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂(盒)

(十)YY/T 1206—2013总胆固醇测定试剂(盒)(氧化酶法)

(十一)WS/T362-2011血清胆固醇参考测量程序分光光度法

(十二)WS/T 120-1999 血清总胆固醇的酶法测定

三、重点内容说明

(一)产品说明书:1、依据《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)在说明书【储存条件及有效期】中明确“生产日期、使用期限或者失效日期”;2、通常EDTA抗凝血浆中总胆固醇水平比血清中约低3%,如果测试声称使用EDTA血浆,【样本要求】中应明确血浆值与血清值之间是否存在差异,必要时检验结果计算中应明确转换关系。

(二)拟定产品技术要求:1、在YY/T 1206-2013基础上并参照《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版),将产品线性区间进行明确“应至少包含2~10mmol/L”;2、对YY/T 1206-2013中关于“准确度”要求进行修订,由行业标准中的“重复测定3次取均值,计算与标示值的相对偏差”修订为“重复测定3次,计算每次测得值与标示值的相对偏差.....”;3、校准品准确度试验在国家/国际标准物质的基础上,增加“采用高一级同类量校准品校准下一级测量程序后测定该校准品的试验方法”--即采用具有计量溯源性的企业工作校准品开展校准品准确度试验。

(三)《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)中要求分析系统的精密度“CV≤3%”,行业标准YY/T 1206-2013中规定批内精密度“CV≤4%”。考虑到现阶段生产企业对行标的执行情况,本指导原则对于“精密度”要求仍执行行标规定的要求。同时该项目在临床上开展较为成熟,且行业标准为最低法规要求。因此,鼓励申请人结合试剂本身性能并参考2016修订版防治指南制订“批内精密度”的要求。

(四)该项目目前已有国家/国际标准物质,且行业标准YY/T 1206-2013中关于“准确度”要求仅明确“相对偏差”一种方法,未对其他试验方法以及评判标准作出规定。因此,本指导原则“拟订产品技术要求”、“分析性能评估”中关于“准确度”试验方法仅保留“相对偏差”。

(五)临床试验资料是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定:参比试剂的性能指标、参考区间、样本类型、临床适应症与待评试剂两者之间是否具有可比性;临床机构所用生化分析仪是否在参比试剂适用范围内;临床原始数据是否覆盖产品线性范围;异常样本是否满足方案中的规定。

四、指导原则编写单位和联系方式

本指导原则编写人员由浙江省医疗器械审评人员、行政审批人员、江西省药品审评中心人员、福建省食品药品认证审评中心人员、山东省食品药品监督管理局审评认证中心人员、广西壮族自治区食品药品审评查验中心人员、浙江省医疗器械检验人员、检验和临床专家以及厂家代表等共同组成。