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天津市体外诊断试剂(第二类产品) 临床研究技术审查指导原则

天津市体外诊断试剂(第二类产品) 临床研究技术审查指导原则

天津市体外诊断试剂(第二类产品)

临床研究技术审查指导原则

一、  概述

体外诊断试剂的临床研究是指在相应的临床环境中,对其临床性能进行的系统性研究。

由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点,不同使用目的的产品,临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估,拟定产品标准后,方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。申请人应在符合要求的临床单位,在满足临床研究最低样本量要求的前提下,根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求,制定能够证明其临床性能的临床研究方案,同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结,是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据,是产品注册所需的重要文件之一。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究,并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。

申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案,合理评价产品的安全性、有效性。

二、 临床研究的基本原则

(一)对临床试验用样品的要求

1、临床试验用样品应当在符合《体外诊断试剂生产实施细则》要求的车间制备,生产过程应当严格执行《体外诊断试剂生产实施细则》的要求。

2、申请人可以按照拟定的产品标准对临床试验用样品自行检测,或委托其他具备检测能力的检测机构进行检测,检测合格后方可用于临床试验。

3、同一注册申请包括不同包装规格时,可只采用一个包装规格的样品进行临床试验。

(二)临床试验机构的选择

1、第二类产品申请人应当选定不少于2家(含2家)省级卫生医疗机构开展临床试验。对于特殊使用目的产品,可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。

2、临床机构的检验实验室(简称实验室)应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求;应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。

3、实验室的该项目检测人员应具有相应资质(项目负责人至少具有中级以上技术职称),对选择对照系统的项目检测具有一定经验。不同的临床单位应使用同一批试剂进行临床试验,以便对数据进行科学客观的统计分析。

4、在整个实验中,考核试剂、对比试剂、确认试验方法都应处于有效的质量控制下,同时按照试剂说明书的要求,定期对试验所涉及的仪器进行校准,以最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

5、临床单位应有能力提供临床评价所需的各类样本。

(三)试验例数的确定

1、临床试验样本量的确定:注册申请人(简称申请人)或/临床研究者应根据产品临床使用目的,与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下,还应符合统计学要求。

2、第二类产品临床研究的总样本数至少为200例。

3、新诊断试剂产品(未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内,且具有新的临床诊断意义的产品),其临床研究样本量要求同第三类产品,不低于1000例。

4、罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量,但应说明理由,并满足评价的需要。

(四)临床样本的要求。

1、血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。

2、尽可能釆用新鲜样品,避免贮存。如无法避免使用贮存样品时,注明贮存条件、时间以及冻存样本的比例,在数据分析时应考虑其影响。

3、对检测结果有明显干扰作用的样本,如溶血、脂血、或浑浊的样本尽量避免使用。

4、试验系统与对照系统选择的样本及其要求应一致。

5、应考虑样本量的分布且异常样本不少于30%,样本量的选择应符合统计学及相关指导原则的要求。

6、定量测试的产品,样本中待测物浓度应覆盖分析系统检测范围,并应包含医学决定水平,且尽可能均匀分布。

7、定性测试的产品,应该包含阳性、阴性和接近临界值的样本,并且样本数目尽可能均匀分布。

8、试验方案中应确定严格的病例或样本纳入/排除标准,任何已经入选的病例或样本再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。

三、伦理考虑

1、研究者应考虑临床研究用样本,如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性,应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况,如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险,可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书,但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2、必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。

3、必须为研究对象保密,尊重个人隐私。防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害。

四、临床研究设计原则

(一)新诊断试剂产品的临床研究

对于新诊断试剂产品而言,选择适当的研究对象,用进行临床研究的产品与诊断该疾病的金标准进行盲法同步比较。对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品,在进行与金标准的比较研究的同时,还必须对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时,研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间。

1、金标准的确定:金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法,也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查(活检、尸检)、手术发现、影像诊断(CT、核磁共振、彩色B超)、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法,可以正确区分“有病”和“无病”。对于目前临床暂无金标准的新型试剂而言可根据临床已有的相关标记物及临床进展进行比较研究,验证考核试剂的敏感性和特异性。定量检测试剂还应对其量值与临床进展状况、治疗情况等的相关性进行分析。

2、研究对象的选择:研究对象应包括两组,一组是用金标准确定为有某病的病例组,另一组是用金标准证实无该病的患者或正常人群,作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例,如症状典型和非典型的,病程早、中、晚期的,病情轻、中、重型的,不同年龄层次的等,以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者,且易与本病相混淆疾病的病例。

3、同步盲法测试:经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本同步接受“新的检验项目”产品的测定,将测定结果与金标准判定的结果进行比较,计算“新的检验项目”产品测定结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标,再根据这些指标对新产品进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时,采用盲法(双盲法、单盲法)是保证诊断试验结果真实可靠的关键。

(二)“已有同品种批准上市”产品的临床研究

选择已批准上市产品,采用进行临床研究的产品与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究,证明本品与已上市产品等效。

1、对比试剂的选择:在采用已批准上市产品作为对比试剂的前提下,选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息,包括方法学,临床使用目的和范围,主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值(参考范围)等,以便对试验结果能够进行科学的分析。

2、研究对象的选择:研究对象应包括两组,一组是用对比试剂确定为异常(阳性或超出参考范围)的异常组,另一组是用对比试剂确定为正常的对照组。

3、关于对比试验研究中测定结果不符的样本:应采用金标准或其他方法再次进行确认试验,以便对临床研究结果进行分析。

五、试验数据分析

(一)对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法。

1、对定性试剂,应分析考核试剂的敏感性、特异性、阳性预期值、阴性预期值、阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%(或99%)的置信区间、考核试剂和对比试剂的一致性(如kappa值)。

2、对定量试剂,应分析考核试剂阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%(或99%)的置信区间、考核试剂和对比试剂的一致性(如kappa值)等之外,还应该分析考核试剂与对比试剂的相关性、线性回归、定量准确性及一致性(如Bland-Altman 模型),如入选样本存在不同分型还应进行分组分析考核试剂与对比试剂的相关性、线性回归、定量准确性及一致性(如Bland-Altman 模型)等。

3、对于对比实验的等效性研究,最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析,应重点观察相关系数(r值)、回归方程斜率及y轴截距等指标。

4、对于统计方法的选择可以选择多种方法,而不用过于强调一种方法。在临床研究方案中应明确统计检验假设,即评价考核试剂与对比试剂是否等效的标准。

5、结果差异样本的验证

在数据收集过程中,对两种试剂检测结果不一致的样本,应采用“金标准”方法或临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂(国内已上市)进行复核,同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。注意,在选择第三方试剂复核时,应先采用第三方试剂对一定数量的申报试剂和参比试剂检测结果一致的样本(包括阳性和阴性结果)进行检测,以对第三方试剂选择的合理性进行评估。

参考资料:

关于印发《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的通知(国食药监械[2007]240号)

关于印发体外诊断试剂注册管理办法(试行)的通知(国食药监械[2007]229号) 第四章 临床试验

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则